Vad menas med receptor ligand interaktioner

Farmakologisk cancerbehandling – således kunna nya möjligheter öppnas

Ny undersökning visar idag vid molekylär nivå hur receptorer från gruppen Frizzled (FZD) aktiveras samt fungerar vilket G-proteinkopplade receptorer. enstaka mer primär medvetande från aktiveringsmekanismerna ger förbättrad förståelse hur WNT-proteiner binder samt aktiverar FZDs.

Dessutom visar upptäckten vid dem inledande småmolekylära substanserna liksom direkt påverkar FZDs samt därmed för att detta faktiskt existerar möjligt för att angripa denna receptorfamilj farmakologiskt.

Då flera olika tumörformer karakteriseras från enstaka ökad WNT-signalering skulle terapier såsom angriper FZDs tjäna likt en komplement mot dagens cancerbehandling, skriver docent Gunnar Schulte, forskargruppsledare nära avdelningen till fysiologi samt farmakologi, Karolinska Institutet.

Cellulär signalering via enstaka uppsjö från olika signalvägar måste existera inom balans till för att bibehålla homeostas inom enstaka frisk vävnad.

Extracellulär lignad sätter sig vid receptor = receptor-ligand-interaktion vilket aktiverar signalmolekyler inom cellen, ett signalkaskad bildas samt mot slut når.

Överaktivering från signalvägar mot modell genom mutation från onkogener stör balansen samt kunna därmed leda mot ökad celldelning samt tumörinitiering. Onkogenen KRAS existerar en klassiskt modell var mutationer leder mot en konstitutivt aktivt signaleringsprotein såsom ökar cellernas förmåga för att dela vid sig dramatiskt.

ligand såsom binder receptor samt aktiverar.

till lite drygt trettio tid sedan upptäcktes en protoonkogen vilket orsakar bröstcancer samt likt kallades int1 samt vilket sedan vid bas från sin genetisk likhet mot genen wingless inom Drosophila melanogaster döptes mot WNT1. WNT1 existerar en från 19 signalproteiner såsom utgör WNT-familjen inom människan samt vilket utsöndras från flera från kroppens celler på grund av för att koordinera både fosterutvecklingen samt vävnadshomeostas (Clevers and Nusse, 2012).

WNT-proteinerna tjänar likt extracellulär ligand mot enstaka rad transmembranreceptorer såsom Frizzled 1-10 (FZD1-10) samt LDL receptor-related protein 5/6 (LRP5/6).

WNT-bindning mot receptorerna initierar detta likt kallas på grund av WNT/β-cateninsignalering, var β-catenin modulerar gentranskription tillsammans med bland annat ökande proliferation likt resultat. flera komponenter från denna signalväg besitter länkats mot cancerogen signalering inom olika tumörformer (Nusse and Clevers, 2017).

Mutationer inom proteinet adenomatous polyposis coli (APC), vilket besitter knutits mot koloncancer inom ung ålder samt existerar muterad inom ca 85 andel från samtliga koloncancer-patienter, ligger inom höjdpunkt.

Definition från receptorbegreppet: Proteiner såsom deltar inom intracellulär överföring via kemiska signaler.

Funktionell APC existerar enstaka huvud inhibitor från WNT/β-catenin signalering samt mutationerna påverkar denna inhiberande konsekvens, en fynd likt återigen betonar för att överaktiv WNT-signalering leder mot cancer. Ökad WNT-signalering äger påvisats inom flera olika cancerformer, bland annat inom olika epitelkarcinom, den största gruppen från humana tumörer.

Receptorerna existerar bevarade mellan arter samt visar specifika expressionsmönster beneath tillväxt såväl likt inom olika vävnader.

Den stora betydelsen från WNT-signaler till tumörutvecklingen till tillsammans med sig en stort nyfikenhet för att angripa denna signalväg farmakologiskt (Blagodatski et al., 2014; Koval and Katanaev, 2012; Shaw et al., 2019).

FZDS liksom G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER
WNT-proteiner binder samt aktiverar FZDs, enstaka receptorfamilj vilket står inom fokus inom min forskargrupp. FZDs liknar strukturellt samt funktionellt klassiska G-proteinkopplade receptorer (GPCR) såsom adrenalin-, histamin- alternativt dopaminreceptorer, även ifall funktionen från FZDs såsom GPCR äger varit omstritt (Malbon, 2011).

Trots för att detta varit känt för att FZDs existerar WNT-receptorer inom mer än 20 tid existerar mekanismerna på baksidan WNT-inducerad FZD-aktivering tämligen oklara.

Interaktioner mellan receptorer samt ligander utgör enstaka primär biologisk process.

Efter dem senaste årens undersökning samt nyligen publicerade konsekvens framkommer detta för tillfället för att FZD-aktiveringen inom WNT/ -cateninsignalvägen skiljer sig fundamentalt ifrån den heterotrimera G-proteinkopplade aktiviteten från dessa receptorer (Bowin et al., 2019)Karolinska Institutet, Biomedicum (6D). dem senaste tio år äger jag forskat till för att förstå angående samt hur FZDs aktiverar heterotrimera G-proteiner, tillsammans med andra mening vid vilket sätt FZDs förmår sätta igång likande in tracellulära förändringar vilket adrenalin- histamin- alternativt angiotensinreceptorer.

Tanken på baksidan existerar samt fanns ej bara från ren akademisk natur, till för att förstår hur FZDs fungerar, dock drevs framförallt från idén för att behärska påverka FZDs vid identisk sätt vilket man idag använder betablockerare, antihistaminer alternativt angiotensinreceptorblockerare. GPCRer besitter beneath utdragen period utnyttjats framgångsrikt liksom målmolekyler till verksamma terapier – varför skulle man ej behärska åstadkomma identisk succé genom för att angripa FZDs?

I nuläget finns inga små molekyler likt agerar vid FZDs liksom agonister alternativt antagonister.

Däremot äger dem senaste forskningsrönen, likt baseras vid direkt mätning från FZD-aktivering genom för att synliggöra konformationsändringar inom receptormolekylen alternativt interaktioner tillsammans med heterotrimera Gproteiner alternativt genom mätning från G protein-beroende signalvägar, ökat dem tekniska förutsättningarna till för att leta efter molekyler likt påverkar FZDs.

Interaktioner mellan receptorer samt ligander utgör enstaka primär biologisk process.

Cancerbehandling tillsammans med molekyler såsom antingen tävlar tillsammans med WNTs angående FZD-bindningen vilket neutrala antagonister alternativt såsom samtidigt reducerar FZD-aktivitet, sålunda kallade inversa agonister, skulle tillhandahålla en god komplement mot dagens cancerbehandling inom ett viss subgrupp från tumörer. Tumörer liksom utmärks från höga WNT-nivåer, jämfört tillsammans tumörer liksom drivs från mutationer inom nedströmskomponenter vilket APC, skulle existera lämpliga syfte på grund av behandlingen.

Läs läka artikeln